一、内容摘要

推广技术项目的意义、内容及目标（限500字内）

项目申请人自1998年至今一直从事肿瘤细胞免疫治疗的临床工作，1998-2017年期间建立了以细胞免疫治疗为平台的“化疗联合免疫治疗”肿瘤治疗模式，提高了肿瘤治疗的临床疗效。在既往工作的基础上，将无创深部电磁波热疗技术引入到“化疗联合免疫治疗”肿瘤治疗的模式中，克服了肿瘤微环境的免疫抑制，建立了符合国情的晚期恶性肿瘤“免疫-热疗生物协调效应”——“SHAPE-T”免疫治疗的新模式。2017年开始通过北京3年的I期临床研究结果证实了该模式在晚期恶性实体瘤治疗中的安全性及有效性，复发晚期卵巢癌及胰腺癌的疾病控制率>70%，突破了肿瘤内科的治疗瓶颈，且显著改善了患者生活质量。之后在复旦大学附属浦东医院进行了临床扩大研究，216例既往治疗失败的晚期肿瘤临床有效率达到80%以上，代表着国际肿瘤内科治疗的发展方向。

基于该创新模式，从临床实践出发，对经过“SHAPE-T”疗法治疗前、中、后的晚期恶性肿瘤患者完成“蛋白组学的差异化分子筛选”，获得了与免疫反应相关的新分子和新靶点，为后续肿瘤患者的精准化治疗监测、疗效判断及系列肿瘤治疗性疫苗的新药研发，提供了重要的前期工作基础。经过7年的临床探索，证实了该治疗模式的临床价值和患者获益，需要在国内进行进一步的推广和普及。

二、推广技术简介（限3000字以内）

（一）推广的目的、意义

（主要介绍该技术在疾病诊疗与健康促进中的作用，预期经济效益、社会效益等。）

（1）该技术在疾病诊疗与健康促进中的作用

该项目的第一阶段从1998至2021年期间，将肿瘤的分子免疫学基础与转化研究的新发现有机地整合到临床研究，将自体细胞免疫治疗联合化疗应用于肿瘤临床治疗中，建立了以自体细胞免疫治疗为平台的肿瘤综合治疗体系，显著提高了常见晚期肿瘤患者的临床疗效及生活质量，形成一整套适合中国国情的个体化精准治疗方案并在国内推广。创新开发具有自主知识产权的特异性多肽靶标的筛选技术及附属产品，获得国家新药证书及生产许可证书。 具体包括：对于复发转移性乳腺癌，经过化疗联合细胞免疫治疗后，无疾病进展时间（PFS）从5.1个月延长到10.2个月；总生存（OS）从19.4个月延长到33.1个月，显著高于国内外单纯化疗的临床疗效。对于三阴性乳腺癌，该治疗模式应用于45岁以下年轻的蒽环及紫杉类耐药的三阴性乳腺癌患者，PFS达到13.5个月，OS达到15.2个月，显著提高了此类型难治性乳腺癌的临床疗效，为目前全球专家共识所推荐的免疫治疗用于三阴性乳腺癌临床治疗奠定了基础。对于晚期非小细胞肺癌，化疗联合细胞免疫治疗较单纯化疗显著提高疗效，1年无疾病进展（PFS）率从15%提高到47.6%；1年总生存(OS)率从52.5%提高到71.8%。对于晚期胰腺癌，化疗联合细胞免疫治疗将晚期胰腺癌平均生存期延长至212天，无疾病进展时间延长至136天等。

在此基础上任军教授发现了“免疫-物理（电磁波）”生物协同效应，于2018年在国际上首次建立了复发/难治性实体瘤的“SHAPE-T”治疗模式，即细胞免疫治疗+无创深部电磁波热疗+低剂量免疫诱导化疗，临床实践证明该模式对于二线以上治疗失败的胰腺癌、卵巢癌等难治性肿瘤，临床疾病控制率超过80%，突破了肿瘤内科治疗复发及难治性肿瘤的难题，同时能够显著改善患者生活质量。

该治疗模式在国内肿瘤科治疗中得到了广泛的应用，使得中国肿瘤自体细胞免疫治疗的临床实践在国际上有着引领地位。即使由于2016年的偶发事件导致该项技术发展面临阻碍，但本研究团队一如既往深入研究，2016年5月至2018年12月完成417例次临床研究病例，为国家药品监督管理局药品审评中心制定《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》提供了真实、可靠的临床研究数据。细胞免疫治疗被列为国家“十三五”“十四五”、上海市“十四五”重大科技战略规划之一。

（2）经济效益

在已建立的“SHAPE-T”基础之上，获得肿瘤新抗原和新靶点，开展系列的肿瘤疫苗和细胞产品的临床研究，形成具有特色的肿瘤免疫治疗，开展晚期难治性实体瘤治疗新技术。

联合生物制药企业，在疫苗和细胞产品的研发、制备领域，实施产品转化。

（3）社会效益：

①患者人群受益：成功救治了很多复杂、难治性晚期恶性实体瘤，突破了肿瘤内科治疗复发及难治性肿瘤的难题，显著改善患者生活质量。

②行业标准受益：建立规范的肿瘤疫苗及细胞产品质控程序，和体内外疗效评价标准，为浦东地区以及国家相关企业的研发工作提供前期数据。

③团队及医院受益：获得一系列具有自主资产权的肿瘤新抗原、新靶点，为晚期恶性肿瘤生物创新药的研发，提供有价值的临床基础。

（二）研究现状

（该技术国内外研究现状与发展趋势，并附参考文献。）

近年来，随着基因组学和免疫学的研究进展，肿瘤的精准治疗和免疫治疗正是研究的热点和前沿。肿瘤的免疫治疗正是2013 年《Science》杂志评出的十大科学进展之首。2016年已被写入我国《医药工业发展规划指南》。以T细胞、树突状细胞等关键细胞为体外扩增修饰靶点的自体细胞免疫治疗在肿瘤治疗中发挥着重要作用。

树突状细胞(Dendritic Cell, DC)是目前所知的功能最强的、也是唯一能激活初始性T细胞(Native T cell)的专职抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cell, APC),具有强大的激活CD8+CTL及CD4+T辅助细胞的能力，控制着体内免疫反应的过程,在免疫应答中处于中心地位,因而成为肿瘤免疫反应的中心环节。DC不仅能够以抗原特异的形式启动T细胞识别和杀伤肿瘤细胞，而且还可以激发免疫记忆保护，在宿主再次受到肿瘤细胞攻击时发挥保护作用。因此，通过应用DC能够使肿瘤免疫治疗更为有效。细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是一种免疫效应细胞，有T细胞抗肿瘤活性和NK细胞非MHC限性杀瘤的特点；具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广、毒副作用小等优点。传统过继性细胞治疗方法常常因无法获得足够数量的效应细胞而难以发挥强大的杀瘤作用。用RetroNectin 与抗人CD3mAb及IL-2共同刺激人PBMC,可使PBMC在体外大量增殖，无需使用血细胞分离机，仅用注射器采50-100ml 患者外周血，经体外培养14天，就可获得1010供回输的效应细胞即RAK细胞。利用DC、CIK和RAK细胞等开展“特异性自体肿瘤免疫疗法”已成为攻克肿瘤临床研究的新热点。

近二十年来，起初的依赖化疗进行治疗的肿瘤患者，除了血液系统肿瘤、少数敏感肿瘤能够让患者受益之外，大多数实体瘤获益有限。我们团队从1998年开始建立了化疗联合细胞免疫治疗的内科模式，对于复发转移性肿瘤的临床疗得到了较明显的提高，患者对于治疗的耐受性及生活质量等显著获益。随着细胞免疫学的发展，逐步认识到了调动机体免疫细胞的抗肿瘤活性、包括克服肿瘤细胞对其微环境免疫的抑制作用，将是目前唯一有望根治肿瘤的治疗手段。单纯的任何一种手段对于转移复发的肿瘤均不可能得到彻底根治。在我们近20年临床研究的前提下，进一步改善和升华了既往的“化疗联合细胞免疫治疗”的二联法，在国际上创立了肿瘤治疗的“三联法” （即无创高频电磁波热疗（hyperthermia  HT）+自体免疫细胞治疗(autologous adoptive cell therapy  ACT)+化疗(chemotherapy  CT)，又被命名为“SHAPE-T”(免疫-物理协同生物效应)。我们前期的I期临床研究证实了“SHAPE-T”治疗在晚期恶性实体瘤治疗中的安全性及有效性，该I期临床研究涉及到的癌肿包括：卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、腹膜癌、恶性间皮瘤等，结果初步证实晚期卵巢癌疾病控制率>80%,晚期胰腺癌疾病控制率>70%,晚期软组织肉瘤疾病控制率>30%（Qiao GL,Ren J,Lyerly HK,et al.Int J Hyperther.2019）。

任军教授团队关于细胞免疫治疗近5年参考文献：

1.  Zhou XN, Qiao GL, Wang XL, Song QK, Morse MA, Hobeika A, Gwin WR, Ren J, Lyerly HKCYP1A1 genetic polymorphism is a promising predictor to improve chemotherapy effects in patients with metastatic breast cancer treated with docetaxel plus thiotepa vs. docetaxel plus capecitabine. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2018 Feb;81(2):365-372. doi10.1007/s00280-017-3500-9.  Q3

2.  Zhou L, Ding L, Liu J, Zhang Y, Luo X, Zhao L, Ren J.*Four-and-a-half LIM protein 1 promotes paclitaxel resistance in hepatic carcinoma cells through the regulation of caspase-3 activation.J Cancer Res Ther. 2018 Sep;14(Supplement):S767-S773. doi: 10.4103/0973-1482.187304. Q3

3.  Zhao Y, Qiao G, Wang X, Song Y, Zhou X, Jiang N, Zhou L, Huang H, Zhao J, Morse MA, Hobeika A, Ren J*, Lyerly HK*. Combination of DC/CIK adoptive T cell immunotherapy with chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients: a prospective patients' preference-based study (PPPS). Clin Transl Oncol. (2019) 21:721–728. doi: 10.1007/s12094-018-1968-3. Q2

4.  Lyerly HK, Ren J, Canetta R, Kim GH, Nagai S, Yamaguchi T, Hatogai K, Katayama H, Da Rocha Dias S, McManus D, Soltys K, Yang Z, Olopade O, Goodman N, Reaman G, Gross T.Global Development of Anticancer Therapies for Rare Cancers, Pediatric Cancers, and Molecular Subtypes of Common Cancers.J Glob Oncol. 2018 Dec;(4):1-11. doi: 10.1200/JGO.18.00092.Q1

5.  Qiao G#, Wang XL#, Zhou L#, Zhou XN, Song Y, Wang S, Zhao L, Morse MA, Hobeika A, Song J, Yi X, Xia X, Ren J*, Lyerly HK*.Autologous dendritic cell-cytokine induced killer cell immunotherapy combined with S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric cancer: A prospective study. Clin Cancer Res. 2019 Mar 1; 25(5):1494-1504. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2360. Q1

6.  Huang HY, Zhang YB, Li S, Zhao J, Wang XL, Zhou XN, Ren J. Multiplexed immunoassay-based serum cytokine profiling for potential prognosis predictors in patients with metastatic breast cancer.  Transl Cancer Res. 2018. doi: 10.21037/tcr.2018.11.29.Q4

7.  Wang XL, Wang S, Morse MA, Jiang N, Zhao YJ, Song YG, Zhou L, Huang HY, Zhou XN, Hobeika A, Ren J*, Lyerly HK*. Prospective randomized comparative study on rivaroxaban and LMWH for prophylaxis of post-apheresis thrombosis in adoptive T cell immunotherapy cancer patients. J Thromb Thrombolys. May, 2019;47(4):505-511. https://doi.org/10.1007/s11239-019-01844-7.Q2 5.221

8.  Lv SZ, Wang S, Qiao GL, Wang XL, Zhou XN, Yan FC, Li YP, Wang SY, Morse MA, Hobeika A, Ren J*, Lyerly HK*. Functional CD3+CD8+PD1- T Cell Accumulation and PD-L1 Expression Increases During Tumor Invasion in DCIS of the Breast. Clin Breast Cancer  2019 Oct;19(5):e617-e623. doi: 10.1016/j.clbc.2019.04.001.Q3 3.078

9.  Sun YY, Wang SY, Yang HN, Wu JP, Li S, Qiao GL, Wang S, Wang XL, Zhou XN, Osada T, Hobeika A, Morse MA, Ren J*, Lyerly HK*. Impact of synchronized anti-PD-1 with Ad-CEA vaccination on inhibition of colon cancer growth. Immunotherapy.2019Aug;11(11): 953-966. doi.org/10.2217/imt- 2019-0055.  Q3 4.040

10. Qiao GL#. Wang XL#，Zhou XN, Morse MA, Wu JP,Wang S, Hobeika A, Ren J*, Lyerly HK*, Immune correlates of clinical benefit in a phase I study of hyperthermia with adoptive T cell immunotherapy in patients with solid tumors. Int J Hypethermia.2019;36(S1):74-82. doi.org/10.1080/02656736.2019.1647350.Q2  3.914

11. Huang LF, Qiao GL, Wang XL, Zhou XN, Wu JP, Hobeika A, Morse MA, Ren J*, Lyerly HK*. Predictive significance of T cell subset changes during ex vivo generation of adoptive cellular therapy products for the treatment of advanced non small cell lung cancer. Oncol Lett.2019; 18: 5717-5724.Q4 3.111

12. Zhao X, Li YP ,Wang XL, Wu JP, Yuan YH, Lv SZ, Ren J*.Synergistic association of Foxp3+TILs with CCL20 expressions with poor prognosis of primary breast cancer. Medicine.2019;98(50):e18403-18414.Q2 1.817

13. Zhou XN#, Qiao GL#, Ren J#, Wang XL, Wang S, Zhu SY, Yuan YH, Morse MA, Hobeika A, Lyerly HK*. Adoptive immunotherapy with autologous T-cell infusions reduces opioid requirements in advanced cancer patients. PAIN. 2020;161(1):127-134. doi:10.1097/j.pain.0000000000001702.).Q1 二区 7.926

14. Wang S, Wang XL, Zhou XN, LyerlyHK, Morse MA, Ren J*. DC-CIK as a widely applicable cancer immunotherapy. Expert Opin Bio Th 2020;20(6): 601-607,.DOI: 10.1080/14712598.2020.1728250.Q2   5.310

15. He ZX#, Wang S#, Qiao GL#, Wang XL, Zhou XN, Zhu SY, Yuan YH, Morse MA, Hobeika A, Ren J*,  Lyerly HK*. Clinical efficacy of intra-cavitary infusions of autologous dendritic cell/cytokine-induced killer cell products for the treatment of refractory malignant pleural effusions and ascites. Am J Transl Res. 2020;12(7):3940-3952.Q2  3.940

16. Wang S#, Song YG#, Morse MA, Sun PP, Qiao GL, Wang XL, Zhou XN, Hobeika A, Ren J*, Lyerly HK*. Infiltration of metastatic lymph nodes with PD-1+ T cells is associated with improved disease-free and overall survival in resected N+ NSCLC. Am J Cancer Res. 2020;10(12):4435-4449.Q2

17. Zhang YB#, Liu Y#, Shen DH, Zhang H, Huang HY, Li S, Ren J*. Detection and prognostic value of intratumoral and peritumoral lymphangiogenesis in colorectal cancer. Transl Cancer Res 2020;9(10):6189-6197. doi: 10.21037/tcr-20-1038.Q4  0.496

18. Wang XL#, Qiao GL#, Jiang N#, Morse MA, Zhou XN, Wang S, Wu JP, Song YG, Zhao YJ, Zhou L, Yuan YH, Hobeika A, Ren J*, Lyerly HK*. Serial assessment of circulating T lymphocyte phenotype and receptor repertoire during treatment of non-muscle invasive bladder cancer with adoptive T cell immunotherapy. Am J Cancer Res 11（4）:1709-1718;2021.Q2  5.942

19. Song LN, Wang S, Fang T, Qiu XG, Wang XL, Zhou XN,  Morse MA, Hobeika A, Ren J*, Lyerly HK*.Changes in Peripheral Blood Regulatory T Cells and IL-6 and IL-10 Levels Predict Response of Pediatric Medulloblastoma and Germ Cell Tumors With Residual or Disseminated Disease to Craniospinal Irradiatio .Int Journal Radiat Oncol., Vol. 111, No. 2, pp. 479−490, 2021.Q2  8.013

20. Yang D , Wang XL , Zhou XN ,Zhao J , Yang H B , Wang S, Michael A. Morsec , Wu JP , Yuan YH , Li S , Amy Hobeikac , Herbert Kim Lyerlyc ,Ren J*,Blood microbiota diversity determines response of advanced colorectal cancer to chemotherapy combined with adoptive T cell immunotherapy,ONCOIMMUNOLOGY,2021, VOL. 10, NO. 1, e1976953 (10 pages) Q1 8.110

（三）工作基础

（推广单位在相关领域的工作基础和保障条件。）

工作基础：

推广技术负责人任军教授在临床上应用“化疗联合自体细胞免疫”治疗新模式，自1998-2024年发表相关学术论著SCI文章50余篇，影响因子150分，他引次数560次，获得国内外同行的高度认可；编著并出版《肿瘤免疫治疗细胞制备操作规程及临床治疗进展》，建立符合国际标准的肿瘤细胞免疫治疗培养、临床治疗及监测的操作流程，是实用的细胞免疫治疗学习教材；作为肿瘤细胞免疫治疗示范基地，接收河北保定第七医院、江苏省海安人民医院、江苏省靖江人民医院、广州开发区医院多批临床一线医生及细胞培养技师实地学习，并协助其在河北及江苏、广州开展肿瘤细胞免疫治疗。

2017年8月至12月负责接待多批国家食品药品监督管理总局药品审评中心生物技术审评员集中培训以及实地学习，培训重点是细胞培养技术流程及临床研究设计与实施，对后续系列细胞免疫治疗产品的政策法规与技术指导原则的制定，产生了重要影响；牵头举办了“第一届国际肿瘤免疫治疗（北京）论坛暨亚洲细胞治疗学会（ACTO）中国分会筹备会、中-美-日DC治疗恶性肿瘤临床研究启动会”；每年作为特邀讲者参加由中国食品药品国际交流中心(CCFDIE)主办，国家药监局药品审评中心(CDE)、美国华裔血液及肿瘤专家学会(CAHON)、北京经济技术开发区管理委员会和清华大学医学院共同协办的中国肿瘤免疫治疗会议；受邀在美国、日本等重要国际肿瘤临床治疗大会上专题报告6次。 基于SHAPE-T疗法在复发晚期肿瘤中的疗效，目前该技术已在北京市中关村医院、复旦大学附属浦东医院、广州开发区医院、上海华东医院得到推广并在陆续开展中，在北京、上海、广州组成肿瘤特色治疗多中心临床研究联盟，以期更好得利用“SHAPE-T”，为难治性实体瘤患者提供国际领先水平的诊疗服务，同时获得有价值的肿瘤新抗原和新靶点，加速肿瘤治疗性疫苗及肿瘤免疫细胞产品的转化研发。目前该项目在北京市中关村医院、复旦大学附属浦东医院已完成扩大研究，显著提高复发难治性晚期恶性肿瘤患者的生活质量及临床疗效。

保障条件：

北京市中关村医院（中国科学院中关村医院）依托中国科学院及中关村的地域优势，致力于建设以“大专科 强综合”的理念以医院综合功能定位发展为主体的现代化医院。医院现有建筑面积5.8万平方米，编制床位450张，设有肿瘤内科，神经内科，心血管内科，呼吸内科，老年医学科，康复科、内科ICU、普通外科、骨科、脊柱微创科、妇科、中医综合科、血液透析中心、口腔科、口腔颌面外科、麻醉科、放射科、超声科、消化科、病理科、医学检验科、药剂科、体检中心等23个科室，医院配有磁共振、全身螺旋CT、数字化X线摄影机、C型臂X光机、彩色多普勒超声诊断仪、骨密度检测仪、全自动大型生化分析仪、锥形束CT、口腔全景、多项肿瘤检测、高清宫腔镜腹腔镜等先进设备1000多台，有效地提高了临床诊断及检查治疗水平。

肿瘤科是医院重点科室，拥有医护人员22人，包括主任医师2人，副主任医师1人，主治医师4人，其中具有博士学位3人，硕士学位6人，均为肿瘤学专业研究生，是一支专业特色鲜明，具有一定学术影响力的专业技术团队，同时与国内外著名肿瘤治疗机构建立了广泛联系。2019年1月至2021年12月，我院住院病人总入院19504人次，其中肿瘤内科收治3000人次，住院肿瘤患者中有15-20%患者合并脑转移瘤，尤以肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、结直肠癌、肾癌等。脑转移瘤病程短且病情重，可短时间内危及生命安全，有症状脑转移患者若不接受治疗，其中位生存期仅1个月，单纯应用激素等姑息治疗，患者的中位生存期不超过3个月，死因多为颅内高压、脑疝、脑水肿、颅内转移灶出血等。目前脑转移瘤尚缺乏统一、规范化的治疗模式，有关方面的研究值得进一步研究。

肿瘤科病区为海淀区无痛示范病房，无烟病房，病区环境温馨，病房整洁舒适，共设有床位40张，其中设有三人间、双人间，内设单独卫生间、具洗漱、淋浴等功能，供不同需求的患者选择。医用设备先进：具有重症抢救病房，多参数心电监护仪及生物安全柜、无创呼吸机、毫米波治疗仪、药物超声电导仪等设备。科室在各种恶性肿瘤的诊断、治疗方面积累了丰富的经验及方法，可完成肿瘤病房的常规化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗、细胞免疫治疗、浆膜腔内灌注治疗、膀胱灌注化疗、中西医结合治疗、癌痛治疗，还着重于对中晚期病人的营养支持治疗、康复治疗、姑息对症治疗及晚期各种并发症处理，明显改善病人的各种不适症状，有效提高患者的生活质量。

目前中关村医院正在积极改造病房住院条件，打造细胞采集及深部热疗空间，且已招标引进北京市公立医院第一台无创深部电磁波热疗设备。

三、推广技术内容

（主要包括技术要点及指标，安全性、有效性分析，与现有技术水平对比分析，推广技术难度、效益分析及存在的问题等。）

（一）技术要点及指标

恶性肿瘤的治疗仍然是目前科学攻关的主要任务之一。我国肿瘤发病前十位的肿瘤类型主要为实体瘤，且首次发现时以中晚期分期多见。化疗是控制和延缓晚期恶性肿瘤的最主要治疗手段，针对不同机制的化疗药物经过几十年的发展，取得了一定的临床疗效，但是对于化疗失败的肿瘤患者，即使不断更换化疗药物方案，但患者的临床获益不大。而所谓肿瘤治疗进入“靶向时代”，是指从整体细胞水平上的药物研发进入细胞内特异性分子信号的传导阻断，其实本质上这种分子水平的药物研发离不开机体内部淋巴细胞及其作用位点受体、配体的参与，抗体依赖细胞毒（ADCC）效应的发挥是单克隆抗体发挥体内其生物学效应必不可缺少的。

我国对于恶性肿瘤研究不断的投入，研究水平和成果取得显著进步，但是真正属于原始创新科技，并应用于肿瘤临床治疗的成果为数很少。国内在肿瘤细胞和分子免疫研究方面有着非常好的基础，肿瘤细胞免疫治疗实现发挥体内抗肿瘤细胞免疫和免疫肿瘤微环境对T淋巴细胞的来源及“捆绑”作用，显著提高肿瘤治疗的临床疗效。肿瘤细胞免疫治疗成为中国临床肿瘤产生“世界声音”最有希望的创新驱动突破口。

近二十年的肿瘤分子免疫及其微环境研究表明，机体细胞免疫功能是支持抗肿瘤治疗最核心的基石，而晚期肿瘤患者由于肿瘤细胞本身、各种抗肿瘤综合治疗手段均不同程度造成T细胞丧失或耗竭。本研究团队在1998年提出的化疗联合自体细胞免疫治疗新模式是目前国内外专家共识提出的“肿瘤免疫治疗”的最早雏形之一。

随着分子生物学和免疫学的不断深入研究，进一步提高肿瘤细胞免疫治疗临床疗效的一个重要核心技术就是获得能识别肿瘤细胞的功能健全的多样性的杀伤性T淋巴细胞，因此特异性靶点的自体细胞免疫综合治疗将具有重要的科学价值及社会意义。

总体思路：

1.设计及开展高质量的临床研究，评估自体细胞免疫治疗联合化疗等综合疗法，在常见实体瘤中的临床价值；

2.动态监测生物学分子指标，筛选及确认影响患者自体细胞免疫治疗预后的前瞻性分子预测指标；

3. 结合新型蛋白组和基因组技术，筛选鉴定肿瘤特异性靶标和多肽方法，并且增强T细胞功能，从单纯的非特异性T细胞体内“补充”到针对肿瘤细胞特异性靶向细胞免疫综合治疗转变。

4.探索生物-物理协同生物效应在增强机体抗肿瘤免疫中的新机制以及临床应用，建立一套“细胞免疫治疗+无创电磁波热疗+低剂量免疫诱导化疗”的肿瘤新模式，以期进一步提高肿瘤治疗的临床疗效，改善生活质量。

（二）安全性及有效性分析

1.逐步摸索出一套利用细胞免疫为基础的技术平台，建立了“化疗联合自体细胞免疫”治疗新模式，显著延长了肿瘤患者的生存时间。

（1）提出双靶向特异性免疫治疗肝癌的假说，探索间充质干细胞及外切体对肝癌细胞的免疫调节作用（1998-2012年）。

将细胞移植和细胞治疗理论有机结合，制备了肝癌细胞和树突状细胞（DC）融合的杂交瘤细胞，增强了树突状细胞抗原递呈和体内细胞毒性作用；首次发现间充质干细胞可增强外切体对肝癌细胞的免疫杀伤效应，研究结果得到反复验证，课题组关于树突状细胞免疫治疗新方法、新技术的探索研究在国际上已形成一个系列研究；

（2）晚期胰腺癌

化疗联合细胞免疫治疗将晚期胰腺癌平均生存期延长至212天，无疾病进展时间延长至136天，是对晚期胰腺癌治疗的突破性进展（Clin Cancer Res.2017）。

（3）复发转移三阴性乳腺癌

采用化疗联合细胞免疫治疗45岁以下年轻的蒽环及紫杉类耐药的三阴性乳腺癌患者，PFS达到13.5个月，OS达到15.2个月，显著提高了此类型难治性乳腺癌的临床疗效（Clin Transl Oncol.2016）。本项临床研究是国际上首个将细胞免疫治疗引入这种特殊类型的乳腺治疗，并已成为目前全球专家共识所推荐的免疫治疗用于三阴性乳腺癌的经典临床探索。

（4）复发转移性乳腺癌

对于复发转移晚期乳腺癌患者，经过化疗联合细胞免疫治疗后，使无疾病进展时间（PFS）从5.1个月延长到10.2个月；总生存（OS）从19.4个月延长到33.1个月，显著高于国内外单纯化疗的临床疗效（Clin Transl Oncol.2013）。

（5）晚期非小细胞肺癌

在晚期非小细胞肺癌治疗中，化疗联合细胞免疫治疗与单纯化疗相比显著提高疗效，一年无疾病进展（PFS）率从15%提高到47.6%；一年总生存(OS)率从52.5%提高到71.8%（Clin Transl Oncol.2018），首次提出“患者受益最大化”的治疗理念和研究设计。

2.“免疫-物理（电磁波）”生物协同效应新模式在临床实践中的优化和完善

发现了“免疫-物理（电磁波）”生物协同效应，于2018年在国际上首次建立了复发/难治性实体瘤的“三联法”治疗模式，即细胞免疫治疗+无创深部电磁波热疗+低剂量免疫诱导化疗，临床实践证明该模式对于二线以上治疗失败的胰腺癌、卵巢癌等难治性肿瘤，临床疾病控制率超过80%，针对二线以上治疗失败的胰腺癌、卵巢癌等，疾病控制率超过 80%，解决了肿瘤内科治疗复发及难治性肿瘤的瓶颈，同时能够显著改善患者生活质量，相关成果已发表于 Int J Hyperthemia 2019。

3.建立与完善肿瘤细胞免疫治疗培养与质控体系

（1）完成了2500例次免疫T细胞诱导扩增、细胞生长及表型变化的体外研究，建立完善的细胞免疫治疗质量控制体系，出版了《肿瘤免疫治疗细胞制备操作规程和临床治疗进展》专著（2017年）。

（2）该治疗新模式为国家“十三五”、“十四五”重大科技创新规划及国家药品监督管理局药品审评中心制定《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》提供了客观的研究基础和临床数据，加深了这种符合中国国情的细胞免疫治疗在国际上的学术地位。

（3）以特异性多肽组学的肿瘤靶标开展前瞻性的肿瘤疗效监测

进一步临床验证和应用已经具有发明专利及产品注册证书的特异性多肽靶标的筛选技术及附属产品，建立基于细胞免疫治疗的创新转化基础与临床应用的闭环体系。

（三）与现有技术水平对比分析

在临床肿瘤化疗联合自体免疫细胞治疗新模式基础上创立肿瘤治疗“SHAPE-T”（细胞免疫+低剂量免疫诱导化疗+无创电磁波深部热疗），从临床治疗出发，获得系列肿瘤新抗原，为下一步的免疫细胞产品申报、肿瘤治疗性疫苗产品申报等提供具有自我知识产权的肿瘤免疫治疗产品。从日本进口的无创深部热疗系统提升肿瘤的临床治疗水平，可以使得北京地区的肿瘤临床治疗达到国际的领先水平，同时也是挖掘肿瘤新抗原的关键设备。

 （四）推广技术难度、效益分析及存在的问题

本团队经过22年围绕肿瘤免疫治疗的基础与转化研究，恪守“临床实践和科学研究一体化”理念，坚持细胞免疫治疗的临床转化研究，使得肿瘤免疫治疗成为目前公认的肿瘤主要治疗手段之一。但由于肿瘤的异质性、肿瘤微环境的复杂性以及个体对免疫治疗的差异性，目前仍缺少细胞免疫治疗后，对抗肿瘤微环境的精准治疗，因此进一步加大基础研究的深度，以期发现更多的新抗原和新靶点，探索更加精准的临床肿瘤免疫综合治疗策略并且完善个体化应用的临床方案。

团队将再接再厉，在以下几方面更加精进：（1）基于临床大数据以及历史数据回顾分析，设计并且开展高质量的临床研究，尤其是随机对照临床试验，全面评估自体细胞免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗、电磁波治疗或者其他免疫相关疗法等的综合治疗新策略，尤其是在我国常见的恶性实体肿瘤的临床治疗中开发出行之有效的治疗新模式；（2）在临床试验以及临床实践中，充分运用现代化多组学分析工具，以转录组、蛋白组以及表观遗传学等指标分析为基础，开展动态监测恶性肿瘤相关生物学指标的队列研究，分析、筛选并且确认影响患者自体细胞免疫综合治疗疗效以及预后的前瞻性预测指标、可靠的预后判断和随访的监测指标以及潜在的肿瘤综合治疗和干预的靶点，为提高疗效、提升特异性并且减轻副作用提供依据；同时，（3）在此基础之上筛选鉴定个体化肿瘤特异性靶标和多肽序列等特异性肿瘤抗原，进一步开发肿瘤疫苗以及新一代自体免疫细胞疗法，例如增强T细胞功能、增强肿瘤抗原递呈或者激活固有免疫细胞等，从多克隆非特异性T细胞体内回输到个体化针对肿瘤细胞特异性靶向细胞精准免疫综合治疗的进化。展望未来，本团队有信心和能力在现有基础之上更上层楼，为我国广大的恶性肿瘤患者提供以个体化的增强型自体免疫细胞疗法为中心的免疫综合精准治疗新策略。

四、推广应用方式

（一）主要技术方案

（从技术层面叙述如何实现推广工作目标，包括推广方案、工作计划等。）

推广方案：

开展研究者发起的临床研究

（1）研究目的

研究复发转移二线治疗失败的难治性实体瘤患者，经过“SHAPE-T”治疗后的临床获益率及无疾病进展生存期。

（2）研究设计

2.1总体设计

单中心观察性研究者发起的临床研究

2.2研究人群及病例数

复发转移二线标准治疗失败的难治性恶性肿瘤患者（包括复发转移的卵巢癌、胰腺癌、胆管细胞癌、转移性腹膜癌、转移性肝癌、前列腺癌、胃癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、软组织肉瘤、间皮瘤、肾恶性肿瘤等）（不限定于上述瘤种）195例（完成全程观察病例数不低于156例）。

2.3研究期限

本研究治疗和随访预计将持续24个月,预估从2024年4月至2026年4月(持续至最后一名患者入组完成治疗研究后6个月)。

（3）研究方法

3.1 筛查入/排标准，询问病史及评估既往治疗、治疗疗效，PRO问卷调查，测量生命体征，进行体格检查以及ECOG体能状态评估，完善血常规、尿常规、便常规+潜血、血生化、凝血功能、甲状腺功能三项、心梗三项+BNP、HBV/HCV/HIV/梅毒检测、肿瘤标志物、T细胞亚群检测、心电图、超声心动图、相应部位增强CT检查作为基线评估病情。

3.2 依据患者入院后完善的化验及影像学检查、ECOG评分、既往治疗情况、治疗意愿、经济支付情况等，经过全体研究者讨论，符合入组“SHAPE-T”治疗（无创电磁波热疗+自体细胞免疫治疗+/-化疗/PD-1单抗/靶向治疗/内分泌治疗）的患者，予以签署细胞免疫治疗知情同意书、无创深部热疗知情同意书、化疗/靶向治疗/PD-1单抗免疫/内分泌治疗知情同意书。

3.3 每个疗程3-4周，每日监测生命体征，评估ECOG体能状态；每1-2个周期完善化验及影像学检查，评估治疗疗效。

3.4疗效对照：选取同期在复旦大学附属浦东医院采取常规无创电磁波热疗+/-化疗/PD-1单抗/靶向治疗/内分泌治疗）的复发转移二线治疗失败的难治性实体瘤患者数据，以及目前文献及指南中已有的治疗疗效数据。

3.5 研究路线图

（二）组织管理措施

（主要包括组织领导、推广队伍、实施措施、财务配套等各方面的管理。）

北京市中关村医院（中国科学院中关村医院）将依据公立医院改革与高质量发展示范项目的要求，将“难治性肿瘤特色治疗”的临床与转化研究作为医院发展的重点方向之一，针对恶性肿瘤发病率偏高及对晚期肿瘤缺乏有效的治疗手段的实际情况下，2023年开始已经加大了经费的投入，北京市海淀区区委、去政府及卫健委给与了大力支持，即将完成的肿瘤特色治疗中心将成为北京市复发及难治性肿瘤标志性的肿瘤中心，以便更好地服务了肿瘤患者。医院将在人财物等方面给与全力的支持和配套条件的到位。

五、推广单位可提供的条件

（主要包括技术推广所需的人员、物质及设备等条件，以及可向接受单位提供的优惠条件。）

本单位将有序组织肿瘤学科的专业人手到国内接受单位进行业务指导和培训，为了使得该技术让更多的肿瘤患者获益，本单位将组织人员完成：

1）SHAPE-T细胞的临床研究与应用的SOP;

2）定期组织开展临床培训和疑难病例讨论；

3）联合国药共同开发信息化系统的临床应用软件，组织国内同质化的多中心展开工作；

4）医院为接受单位的学习及进修人员免收学习费用，建立进修人员的考核要求。

六、接受单位应具备的条件

（主要描述接受单位需具备的软硬件条件、相应保障条件及人员技术条件等。

三级及以上医疗机构；有肿瘤科等相关科室、病房；有肿瘤等相关医疗专业人员；有开展治疗所需的场地；有临床试验资格或相关研究条件；

七、既往推广应用情况

（主要包括本技术已经推广应用的情况、获得的奖励情况等。）

推广应用情况：

1.技术推广方面：任军教授团队自1998年以来，始终坚持从临床实践中发现问题，用科学研究解决问题，再将转化研究结果指导临床应用，强化“临床-科研互动”的“临床实践和科学研究一体化”理念，以建设“研究型病房”来提高患者临床受益。为国内探索建设肿瘤研究型临床学科积累了实践经验。标志是成果就是将化疗联合细胞免疫治疗应用于肿瘤临床治疗中，建立了以细胞免疫治疗为平台的肿瘤综合治疗体系,提出肿瘤的“整体治疗学”理念是国内临床肿瘤细胞免疫的领跑者，在国际上被公认为是引领临床肿瘤细胞免疫治疗领域的专家之一。

2018年在原有工作的基础上，任军教授在国际上创立了“SHAPE-T”疗法—“细胞免疫治疗+低剂量免疫诱导化疗+无创高频电磁波深部热疗”肿瘤治疗模式，初步完成了近100例的中晚期肿瘤患者，包括既往治疗失败的晚期胰腺癌、卵巢癌、腹膜转移癌等难治性肿瘤，其临床的疾病控制率超过80%，而且显著改善了患者生活质量（Int J Hyperthemia 2019），国外同行认为该治疗模式是晚期实体瘤的一个重大突破。

2021年4月任军教授带领团队在复旦大学附属浦东医院完成了“复发难治性肿瘤特色治疗”“肿瘤治疗性疫苗转化与研究”、“免疫细胞标准化临床采集与制备““肿瘤特疗”等平台的建立，依托国际上首创的“SHAPE-T”肿瘤治疗新模式，对于复发转移性胰腺癌、卵巢癌及腹膜癌等均取得突破性进展。为了进一步提升晚期肿瘤的临床治疗疗效及改善患者的生活质量，与广州开发区医院、北京市中关村医院合作共建 “肿瘤特色治疗临床研究联盟”，围绕复发难治性恶性肿瘤的特色治疗为依托的多中心临床研究，包括但不限于扩大复发难治性肿瘤“SHAPE-T”免疫治疗的临床研究、恶性肿瘤精准检测与治疗以及人才培养、行业标准和规范制定、肿瘤细胞产品和疫苗研发的转化研究等内容开展了深度合作，从临床治疗出发，已获得系列肿瘤新抗原，这可以为下一步的免疫细胞产品申报、肿瘤治疗性疫苗产品申报等提供具有自我知识产权的肿瘤免疫治疗产品。

2.转化推广方面：基于22年的临床研究数据，建立了适合国情的肿瘤细胞免疫治疗标准化控制体系，在国内完成并制定了细胞免疫治疗规范和操作指南，参与国家药审中心《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》制定，助力行业整体水平提升。

获得的奖励情况：

1.以该技术为依托的上海市浦东医院肿瘤科获得上海市浦东新区高原学科及上海市重点学科群。

2.该技术连续2年获得上海市浦东职工科技创新成果奖项。

八、推广任务与目标、考核指标

（一）工作任务、目标

（主要包括定性、定量两个部分。定性的内容应概括推广工作预期效果的几个方面，定量的内容应说明预期效果的程度和范围、可评估。）

定性目标：

1.提高北京地区复发难治性实体瘤患者生活质量、延长其生存期。

2.研发出以临床需求为导向的个体化肿瘤治疗性细胞产品与疫苗，提高肿瘤治疗有效率。

3.规范化细胞制剂研发与制备流程以及细胞终产品的检测服务，制定标准化的中国版AABB标准，为临床提供合格的细胞产品，打造研发与制备公共服务平台。

4.构建衔接紧密、转化顺畅、协同高效的临床研究体系，创建肿瘤细胞免疫治疗临床研究与评价国家药监局重点实验室。

定量目标：

针对晚期恶性肿瘤患者化疗无效或不受益的临床现状，建立了化疗联合自体细胞免疫治疗的联合治疗新模式，在复发转移乳腺癌及年轻三阴性乳腺癌、肺癌、胰腺癌等多癌种，多年临床实践发现，显著提高肿瘤患者的临床生存率及生活质量，创建了一整套适合中国国情的个体化治疗方案并适合在国内推广。

立足于北京联合上海、广州组成了肿瘤特色治疗多中心临床研究联盟，以期更好得利用“SHAPE-T”，为难治性实体瘤患者提供国际领先水平的诊疗服务，同时获得有价值的肿瘤新抗原和新靶点，加速肿瘤治疗性疫苗及肿瘤免疫细胞产品的转化研发。

组建和培养国际化人才梯队，包括肿瘤免疫治疗新技术转化研究团队、肿瘤治疗性疫苗研究团队、肿瘤免疫治疗细胞制备及质控团队、肿瘤免疫治疗疗效监测分子指标评价团队。

（二）考核指标

（指标应系统、完整，可查、可测，具有成果的依附形式或载体，客观可检查，包含经济效益、社会效益等。）

1.基于临床肿瘤细胞免疫治疗突破性的治疗效果，逆向探索发现若干细胞治疗新机制、新靶点、新方法，突破一批制约产业发展的关键技术、核心装备及材料。

依托目前临床疗效显著的复发晚期难治性肿瘤SHAPE-T治疗和不可手术及放化疗脑转移肿瘤的脑室内局部细胞免疫治疗项目，通过全基因测序及Olink系统检测等方法检测肿瘤患者治疗过程中外周血、脑脊液中的新抗原与新靶点。

2.  规范开展以细胞免疫治疗及肿瘤治疗性疫苗为基础的临床注册研究和研究者发起的临床研究，推进细胞治疗产品临床规范应用，提升细胞治疗临床研究能力和诊疗水平。

3.  对标国际标准，优化提升细胞制剂研发与制备服务平台和检测服务平台功能，构建细胞治疗临床研究公共服务平台，为企业与医疗机构提供按需制备的研究级和临床级细胞制品，及产品质量追溯等服务。

抗肿瘤免疫监测与评价项目：

（1）血液/血清：流式细胞细胞分选（FACS）、T淋巴细胞受体测序、ELISpot、cfDNA、ELISA、Olink检测；

（2）肿瘤组织病理学：多色免疫组化、多色免疫荧光染色、新生抗原检测；

（3）肿瘤分型：基因表达谱/通路激活的nCounterr分析系统、T细胞数量和功能检测、T细胞受体V区功能、MHC-肽复合物四聚体法、多通道流式细胞仪检测胞内细胞因子、RT-PCR检测细胞因子mRNA表达水平、nCounter免疫基因表达谱；

（4）肿瘤基因组学：全基因组测序（WES）、靶基因测序、RNA测序

4.深化产医融合发展，推动企业研发需求与医疗机构临床资源的有效对接。

5.建立我国肿瘤细胞免疫治疗人才培养基地。

九、推广计划进度

（计划进度与目标。需划分工作节点，明确关键的、必须实现的节点目标。）

2024年4月-2024年10月：完善北京中关村医院”难治性肿瘤特色治疗中心“的建设，组织和总结临床的数据形成肿瘤系统化的资料汇编，形成以首都为中心的推广基地，辐射到华北、东北、西北等地区；

2024年10月-2025年10月：完成广州开发区医院（广州市黄埔区人民医院）的人员培训和协助该医院的平台建设，辐射到珠三角地区；完成并启动上海华东医院的”难治性肿瘤特色治疗中心”的建设和应用，同时以上海辐射到长三角地区的医疗机构和患者人群；

2025年10月-2026年10月：进一步扩大SHAPE-T的临床应用，开展西南、岭南地区的医疗机构的应用和普及；

2026年10月-2027年4月：项目总结和验收阶段，将SHAPE-T作为晚期肿瘤治疗的：“中国模式”向国际推广。

在各个实施阶段中，同时还进一步开展基于临床的肿瘤新靶点、新抗原的发掘与应用，同步开始特异性肿瘤细胞产品和肿瘤疫苗的转化研究。